Хотя голландский художник Ян Вермеер и описываемая его картина существовали в реальности, сценарий фильма основан на романе Трэйси Шевалье и, соответственно, в значительной степени либо вымышлен, либо основан на предположениях автора. Только 35 полотен Вермеера сохранились до настоящего времени, и ни одна из его натурщиц не была с достоверностью идентифицирована. Висевшая в её спальне репродукция знаменитой картины вдохновила писательницу написать свою версию истории её создания на основе дошедшей до нас информации о жизни художника. Шевалье продала права на свой роман и не пожелала принимать участия в создании фильма или написания сценария, хотя впоследствии высказывала удовлетворение получившейся кинолентой.

Первоначально в главных ролях в фильме должны были сняться Кейт Хадсон и Рэйф Файнс, а режиссёром стать Майк Ньюэлл. На стадии подготовки к съёмкам Хадсон отказалась от участия в проекте, и в результате денежные средства, предназначенные на фильм, были отозваны. К тому времени, когда был найден новый источник финансирования, Майк Ньюэлл был уже занят в другом проекте. После поисков новых кандидатов режиссёрское кресло досталось Питеру Вебберу, который заново провёл прослушивания на главную женскую роль. Его выбор пал на Кирстен Данст, которая позже также отклонила предложение из-за успеха «Человека-паука» (2002) и планировавшегося сиквела. К этому времени Рэйф Файнс уже не мог больше ждать, и был задействован в других проектах. Только после этого на главные роли были приглашены Скарлетт Йоханссон и Колин Фёрт.

Значительная часть фильма была снята на съёмочной площадке в Люксембурге, построенной для киноленты «Тайный ход» (2004), действие которой происходило в Венеции. Для «Девушки с жемчужной сережкой» были внесены лишь минимальные изменения, чтобы место выглядело голландским Делфтом.

Сюжетная линия с другом Вермеера, которого сыграл Дэвид Морисси, в ходе финального монтажа была полностью вырезана из фильма.

Картина, на написание которой Гриет вдохновила Вермеера, когда мыла окно его студии, носит название «Женщина с кувшином воды» и была написана в 1660-1662 годах. В настоящее время картина выставлена в Музее Искусства Метрополитен в Нью-Йорке.

На роль Гриет также претендовали Саманта Мортон и Джулия Стайлз.