В августе 2011 года, за 11 месяцев до выхода фильма «Новый Человек-паук» (2012), студия Sony объявила дату выхода сиквела.

28 сентября 2012 года было подтверждено, что Эндрю Гарфилд будет исполнять роль Человека-паука. Одновременно с этим Марк Уэбб был утвержден на место режиссера сиквела.

Шейлин Вудли была выбрана на роль Мэри Джейн Уотсон, но в июне, когда она уже три дня снималась, было объявлено, что Мэри Джейн была вырезана из сюжета и появится лишь в третьей части, чтобы сосредоточиться на отношениях Питера Паркера и Гвен Стейси. Также стало известно, что роль могут отдать другой актрисе.

1 ноября 2012 года стало известно, что с Джейми Фоксом ведутся переговоры по поводу роли главного злодея. Позже подтвердилась информация, что противником Человека-паука станет Электро. А 3 декабря 2012 года Джейми Фокс официально получил эту роль.

Дэйн ДеХаан, Олден Эйренрайк, Брэйди Корбет, Эдди Редмэйн, Сэм Клафлин, Дуглас Бут и Бойд Холбрук рассматривались на роль Гарри Осборна. 3 декабря 2012 года эту роль получил Дэйн ДеХаан.

Джейми Фокс настоял на том, чтобы Электро не носил классический костюм из комиксов, а вместо этого его внешний вид будет основан на Ultimate-версии комиксов.

Крис Купер ранее снимался в фильме «Фаворит» (2003), в котором вместе с ним играли Тоби Магуайр и Элизабет Бэнкс, снимавшиеся в предыдущей серии фильмов о Человеке-пауке.

Режиссер Марк Уэбб решил снимать фильм на пленку 35 мм вместо цифровых камер Red Epic, на которые был снят первый фильм.

Сара Гадон, Джейн Леви и Кристен Стюарт рассматривались на роль Мэри Джейн, но в итоге от этого персонажа решили отказаться.

Съемки автомобильной погони проходили в Рочестере, Нью-Йорк. В Рочестере также расположен главный офис компании Kodak, и именно на пленку Kodak был снят фильм.

Крис Купер (который играет Нормана Осборна) рассматривался на роль доктора Октавиуса в фильме «Человек-паук 2» (2004).

Специально для этого фильма костюм Человека-паука изменили и придали ему вид максимально схожий с костюмом, в котором он впервые появился на страницах комиксов.

Чтобы снять бой на Таймс-сквер, декораторы соорудили в натуральную величину точную копию северной части самой известной площади Нью-Йорка.

В здании корпорации Оскорп есть застекленные секции: одна с металлическими крыльями и другая с экзоскелетом с четырьмя щупальцами. Это намек на антагонистов Человека-паука — Стервятника (Адриан Тумс) и доктора Осьминога (Отто Октавиус).

Ближе к концу фильма Гвен Стейси носит пальто цвета мяты и фиолетовую юбку, такую же одежду она носит в комиксе «The Night Gwen Stacy Died» (Ночь, когда Гвен Стейси умерла).

По сюжету два пассажирских самолета должны столкнуться в воздухе, т.к. пропала связь с диспетчером из-за отключения электричества на земле. В столь крупных аэропортах должны автоматически включаться автономные генераторы. Также непонятно почему самолеты не рухнули на землю, когда пилот заявляет о неработоспособности некоторых систем самолета. Судя по продолжению сцены, пилоты спокойно продолжают управлять самолетом, а из всех систем не работала полностью только одна: «Система предупреждения столкновения самолётов в воздухе». Последняя автоматически предупреждает пилотов о столкновении с другим воздушным судном без участия авиадиспетчеров и иного наземного оборудования, а также дает указания по уклонению.

В конце фильма, когда Гвен падает, рядом с ней летит куча довольно крупных обломков, но когда паук её ловит рядом с полом место вокруг неё практически чистое.

После смерти Гвен Стэйси Питер Паркер посещает кладбище во все времена года. Но в следующем кадре, где участвует Тетя Мэй и разочарованный Питер Паркер, выясняется, что прошло всего пол года, после того как человек паук перестал «работать». Очевидно, что он перестал «работать» после смерти Гвен. Поэтому пол года никак не могли превратится в 4 времени года даже с самым ужасным климатом в Нью-Йорке.