Создание фильма сопровождалось удивительными перипетиями. Изначально бюджет фильма планировался в пределах 2 млн долларов, но в итоге превысил 40. Фильм стал одним из самых дорогостоящих в истории кинематографа ($40 млн это примерно $300 млн в ценах 2007 года). Студия XX Century Fox едва не стала банкротом, так как фильм фактически провалился в прокате. Да и сами съёмки с трудом удалось закончить, потому что кинокомпания несколько раз меняла режиссёров и продюсеров затянувшегося проекта. В итоге 6 часовую эпическую ленту при монтаже обрезали до 4 часов.

Элизабет Тейлор тяжело заболела во время съёмок, ей делали трахеотомию и производство картины приостановилось на 8 месяцев. Другой проблемой стал бурный роман между Ричардом Бёртоном и Элизабет Тейлор. В итоге они оба покинули своих бывших супругов, женившись по окончании работы над фильмом.

Полный режиссёрский вариант фильма имеет хронометраж 320 минут.

Элизабет Тэйлор, стала главной и единственной претенденткой на роль. Актриса не хотела изначально участвовать в фильме, но продюсеры видели Клеопатру только в Тэйлор, ведь, справедливости ради, о красоте и буйном нраве актрисы ходило не меньше легенд, чем о египетской царице. Сама Элизабет была непреклонна и пошутила, что только за миллион долларов согласится: студия сделала свое предложение в миллион, и Тэйлор не устояла.

Столь сложный фильм со множеством переплетений сюжетных линий, как ни странно, снимался без единого сценария. Многие сцены были в значительной степени экспромтами актёров.

Фильм «Клеопатра» был запрещен в Египте, поскольку у Элизабет Тэйлор были еврейские корни.

Изначально планировалось, что бюджет картины составит $3 миллиона (без расходов на персонал и актёров). Картина должна была запуститься в производство в 1959-м и после 64 съёмочных дней и монтажа в следующем году выйти на экраны.

Первым кандидатом на роль была Тейлор, однако в списке студии на случай отказа были звезды первой величины: Бриджит Бардо, Софи Лорен, Одри Хепберн и другие. С некоторыми из них были проведены предварительные переговоры. В частности, Лорен выдвинула требование о том, что съёмки могут пройти только в Италии. До последнего момента в шорт-листе оставались Одри Хепберн, давшая согласие на участие в фильме, и Сьюзен Хэйуорд.

Процесс подбора актёров к фильму оказался приостановленным в начале 1960 года. Первая всеобщая забастовка SAG в марте-апреле парализовала работу крупнейших студий США, и ассистентам по подбору исполнителей пришлось ждать её окончания. Забастовка стала ещё одной причиной переноса основной съёмочной площадки в Европу.

Возможность воплощения образа Юлия Цезаря обсуждали с Лоуренсом Оливье, благодаря его нашумевшему исполнению роли диктатора в спектакле по пьесе Шоу «Цезарь и Клеопатра», в театре Олд Вик. Тем не менее, Оливье больше привлекали перспективы сняться в картине «Бекет». Переговоры проводились и с Фредриком Марчем, но успехом не увенчались. В конце концов, на роль Цезаря был приглашён Питер Финч. После всех поправок и изменений в актёрском ансамбле бюджет картины оценивался в $5 миллиона.

Приступить к съёмкам планировалось в начале 1960 года. Так же, как и для многих высокобюджетных пеплумов того времени («Бен-Гур», «Лоуренс Аравийский»), производство картины перенесли в Европу из соображений экономии. Студии Италии и Испании были оснащены всем необходимым для производства картины класса «Клеопатры». Съёмки должны были пройти под Римом, однако летом 1960 года в столице Италии начались Олимпийские игры, что стало сюрпризом для руководства съёмочной группы. Все гостиницы были заняты, возникали трудности с наймом персонала, и студия решила перенести основную съёмочную площадку в окрестности Лондона. Помимо прочего, британское правительство обещало субсидии иностранным кинокомпаниям, ведущим производство в Англии. В итоге, съёмки картины начались 1 сентября 1960. В результате, на фильм было уже потрачено около $6 миллионов.

Из-за болезни Элизабет Тейлор во время съемок фильма, студия начала спешные поиски замены. Главная роль могла отойти к Мэрилин Монро. Мамулян на ранних этапах подготовки предлагал большее участие темнокожих актёров и рассматривал на роль Клеопатры кандидатуру Дороти Дэндридж. Однако Уэнджер уговорил руководство студии дождаться выздоровления Тейлор.

У картины к осени 1960 года так и не было законченнго сценария. Продюсер Уолтер Уэнджер поменял нескольких сценаристов, к каким только можно было обратиться. Был приглашен новый сценарист — Наннали Джонсон. Он написал 75- страничный сценарий первой части картины, который оказался впоследствии невостребованным. Представители студии безрезультатно обращались к Пэдди Чайефски. Писатель запросил не менее полугода на работу, что было неприемлемо. Без внятного сценария невозможно было поставить задачу художнику-постановщику, подрядчикам, ответственным за строительство декораций, костюмерам и другим специалистам. Таким образом планы закончить съёмки в феврале 1961 года оказались далёкими от реальности, и проект пришлось отложить, запросив расширение бюджета. После двух лет съёмок студия имела в результате всего 12 минут материала, пригодного для финального монтажа.

Страховая компания Lloyd’s выплатила около $2 миллионов компенсации за задержку в съёмочном процессе фильма, вызванную болезнью Тейлор.

Студия Fox была вынуждена предпринять экстренные меры для оживления работы над фильмом. Рубен Мамулян был не согласен с ходом съёмок, сценарием и никак не находил взаимопонимание с Элизабет Тейлор. Он начал угрожать студии тем, что покинет съёмочную площадку. Элизабет Тейлор была больше, чем актрисой в проекте: она имела право голоса в принятии ключевых решений. Студия приняла в этом конфликте сторону актрисы и согласилась с отставкой режиссёра. Тейлор, вспомнив об успешной совместной работе над картиной «Внезапно, прошлым летом», представила кандидатуру Джозефа Лео Манкевича, и продюсеры её поддержали. Джозеф в этот момент был независимым агентом и неспешно занимался подготовкой сценария картины «Джустин», будучи в творческом отпуске на островах Карибского моря. Он выслушал предложение Скоураса без особого энтузиазма. Манкевича не вдохновляла затея забирать работу из чужих рук, но Скоурас буквально умолял его спасти проект. Fox сделала Манкевичу предложение, «от которого он не мог отказаться», полностью выкупив его киностудию Figaro Inc. и предложив процент от проката будущего фильма. В сумме гонорар Манкевича и сделка от продажи студии принесли ему около $1 миллиона, что стало самой высокой оплатой за услуги режиссёра в истории кинематографа на тот момент. Стороны договорились о том, что новый режиссёр может полностью переписать сценарий и внести любые изменения в список актёров. Замена обошлась Fox в дополнительные $3 миллиона. Со всеми поправками картина теперь должна была по плану выйти на экраны осенью 1962 года.

Летом 1961 года произошёл рестарт проекта. Тот небольшой материал, что был снят Мамуляном, оказался не востребован. Затраты компании Fox составили уже более $7 миллионов. Студия была вынуждена заморозить большинство проектов и полностью приостановить работу своей телевизионной студии.

В сентябре 1961 года производство картины продолжилось на студии Чинечитта. Длительная задержка привела к тому, что контракты с актёрами и некоторыми специалистами пришлось приостановить и проводить кастинг заново. Хилдъярда заменил оператор Леон Шамрой. Питер Финч начал съёмки в другой картине. Манкевич предложил роль Цезаря Рексу Харрисону, с которым имел продолжительный совместный опыт работы. В роли Марка Антония Манкевич поначалу видел Марлона Брандо, но актёр оказался занят. Ричарда Бёртона и Родди МакДауэлла Манкевич заметил в мюзикле «Камелот». Бёртона он знал давно как прекрасного театрального актёра и предложил ему роль Марка Антония. Студия встретила кандидатуру Бёртона в штыки — актёр был известен своенравием и неумеренной любовью к спиртному. Манкевичу удалось уговорить руководство. Сам Ричард с удовольствием покинул мюзикл, так как, по его утверждению, ему до смерти надоело целый год подряд играть Короля Артура. Контракт с Бёртоном обошёлся компании в $300 тыс. и стал его самой высокооплачиваемой работой на тот момент времени.

Съёмки корабля Клеопатры и батальные сцены битвы при Акциуме прошли в районе острова Ивиса в Средиземном море. «Александрия» была построена около местности Торе Астуро, на побережье Тирренского моря. Отдельные натурные сцены были сняты около городов Анцио и Ланувио, в районе острова Искья и в окрестностях Александрии в Египте. Порт Александрии был возведён около Анцио, на берегу Средиземного моря. В ходе масштабных работ бульдозерами по подготовке причала порта произошёл печальный инцидент: рабочие наткнулись на мину, оставшуюся со Второй мировой войны, — один из них погиб и несколько были ранены.

Манкевич последние месяцы работы над картиной жил на психотропных препаратах (впоследствии у него развилась зависимость). Медсестра, делавшая инъекции, случайно задела седалищный нерв, в результате одна нога почти перестала двигаться, и концовку съёмок Манкевич провёл в инвалидной коляске.

К середине 1962 года финансовое положение студии Fox приблизилось к банкротству. Трагедия на съёмках другого дорогостоящего проекта — «Что-то должно случиться» — поставила под угрозу само существование Fox. Студия начала увольнение персонала и распродажу активов. На некоторое время единственной картиной, оставшейся в производстве, оказалась «Клеопатра». С весны 1962 года Спирос Скоурас находился под непрерывным огнём критики. 27 июня 1962 года, после 20 лет работы, решением акционеров и затем совета директоров он был освобожден от занимаемой должности президента 20th Century Fox. Его место занял Дэррил Ф. Занук — один из крупнейших акционеров компании. Он, в отличие от Скоураса, был не только опытным руководителем, но и детально разбирался в производстве кинокартин. Занук энергично взялся за «тонущий» проект.

1 июня 1962 года продюсер Уолтер Уэнджер был уволен, несмотря на то, что готов был работать и бесплатно. Уэнджер попросил разрешения остаться на площадке картины вплоть до её завершения.

Режиссер картины Манкевич получил ультиматум: съёмки необходимо закончить до 30 июня. После этого срока финансирование будет прекращено. Режиссёр был вынужден поспешно закончить одну из ключевых сцен картины — встречу Клеопатры и Антония на борту королевского корабля. Оставалось ещё несколько крупных батальных сцен. В июле съёмочная группа выехала на натуру в Египет для завершения работ над сценами сражений. Всё закончилась полной неудачей. За столь короткое время ничего не удалось организовать. К октябрю 1962 года Манкевич закончил черновой монтаж, после чего он и редактор Дороти Спенсер вылетели в Париж для консультаций с Зануком по поводу дальнейшей судьбы «Клеопатры». Концепция разделения фильма на две самостоятельно идущие в прокате серии шла вразрез с взглядами нового руководства. Глава компании опасался, что первая часть — «Цезарь и Клеопатра» — после скандала с Бёртоном и Тейлор не будет интересна зрителю. Несмотря на предупреждения о прекращении финансирования, картина всё равно так и не была готова. На эти батальные сцены было выделено ещё $2 миллиона. К счастью для компании, неожиданно успешный прокат картины «Самый длинный день» спас Fox от финансового краха, и деньги нашлись.

После просмотра чернового монтажа картины, длившейся 320 минут, Занук охарактеризовал результат как «неуклюжий, любительский, второсортный» и распорядился отстранить Джозефа Лео Манкевича от дальнейшей работы. Полемика между главой компании и режиссёром перешла на страницы прессы. Занука, в частности, не устроили уже снятые батальные сцены; Манкевич, возражая, отвечал, что батальные сцены в картине не главное. На пресс-конференции Занук заявил журналистам, что Манкевичу нужно отдохнуть, а заканчивать фильм будет он сам. К декабрю 1962 года страсти несколько поутихли. Занук признал, что всё произошедшее было не чем иным, как публичным унижением знаменитого режиссёра, и попросил у него прощения. Он даже приглашал Манкевича назад для съёмок оставшихся батальных сцен и консультировался с ним по отдельным вопросам, касавшимся фильма. Окончательный монтаж «Клеопатры» осуществил Манкевич под пристальным вниманием Занука.

Популярности фильма способствовала мощная маркетинговая кампания, в рамках которой 75 крупнейших газет, телевизионных и радиопрограмм США были привлечены к рекламе картины. В марте 1963 года вице президент Fox Сеймур По провёл в Париже специальную конференцию с участием представителей 17 стран для объединении усилий по организации маркетинга картины. Выход «Клеопатры» в прокат привлёк повышенное внимание сетей кинотеатров в США и во всём мире. Не помешало и то, что во многих киноцентрах хозяевам пришлось пойти на дополнительные расходы, связанные с установкой прокатного оборудования, рассчитанного на 70-миллиметровую плёнку. Было решено, что картина будет выпущена в прокат по системе Roadshow. Стоимость билетов на фильм составляла $5,50, что примерно втрое превышало обычную цену. В случае с «Клеопатрой» кинокомпания договорилась о своей 70 % доле доходов от продажи билетов, тогда как обычно сети кинотеатров и киностудии делили доходы пополам. Выручка за предварительно купленные билеты достигла беспрецедентной для компании Fox суммы в $20 миллионов.

Мировая премьера состоялась в Нью-Йорке 12 июня 1963 года в кинотеатре Rivoli. На первом сеансе присутствовали Дэррил Ф. Занук, Джозеф Лео Манкевич и Рекс Харрисон. Бёртон и Тейлор не приехали. В интервью актриса говорила о том, что её не особенно тянуло смотреть ленту. Продолжительность картины в версии roadshow составила 243 минуты. По рекомендации влиятельного критика Босли Кроутера, в американском прокате картина в обычных кинотеатрах шла в более урезанном варианте — 217 минут. Был также выпущен вариант монтажа на 192 минуты.

Уэнджер оптимистически предполагал, что всемирный прокат картины превысит $100 миллионов, но этого не случилось. К 1966 году общая выручка составила $38 миллионов, из которых 23,5 миллиона пришлись на внутренний прокат в США. Для любого другого фильма это был отличный показатель, но Клеопатра из-за огромного бюджета не окупилась. Картина окупила затраты только в 1967 году. В 1966 году компания ABC заплатила $5 миллионов за право первого показа в телевизионном эфире. Впервые на канале ABC фильм был показан 13 февраля 1972 года и получил показатель рейтинга Nielsen 24,5.

Для многих из состава команды, работавшей над картиной, она стала определяющим этапом в карьере. После «Клеопатры» Рубен Мамулян и Уолтер Уэнджер больше уже ничего не снимали и не продюсировали. Спирос Скоурас также покинул киноиндустрию и занялся судостроительным бизнесом. До конца своей жизни Манкевич предпочитал не вспоминать о своей работе над «Клеопатрой», и следующую кинокартину как режиссёр и продюсер он снял только в 1967 году. Как вспоминал его сын, Манкевич разочаровался в профессии и до конца жизни сторонился активной работы в киноиндустрии.

На съёмочной площадке Манкевич сблизился со своей будущей супругой — англичанкой Розмари Мэттьюс, ассистентом художника-постановщика. В 1962 году они поженились.

Тейлор и Бёртон поженились в марте 1964 года. В апреле 1964 года студия Fox подала в суд на Элизабет Тейлор за недобросовестное исполнение контрактных обязательств во время съёмок фильма. Сумма иска составила $50 миллионов. К тому времени супруги Тейлор и Бёртон выступили с ответным иском, с той же формулировкой. Взаимные попытки отсудить деньги безрезультатно длились несколько лет.

В 2013 году было осуществлена новая реставрация ленты, приуроченная к её 50-й годовщине. Восстановление производилось с 65-миллиметрового негатива, сохранившегося в архивах. Обновленная версия была презентована 21 мая в ретроспективной программе Каннского кинофестиваля. Мероприятие посетили дети Ричарда Бёртона; была проведена небольшая выставка драгоценностей Элизабет Тейлор, в том числе тех, что были на ней во время съёмок.

По версии сына Манкевича, полная версия фильма утрачена, так как студия Fox уничтожила негативы, не вошедшие в окончательный монтаж, с целью снижения цен на хранение архивных материалов. Представитель 20th Century Fox Шон Бестон, руководивший реставрацией, сообщил, что все усилия по поискам 6-часовой версии картины были тщетны.

Отдельные эпизоды битвы при Фарсале были запечатлены в Испании (возле городка Альмерия) и затем под Лондоном в феврале 1963 года. По первоначальному замыслу, сцена логически объединяла двоих главных героев. Цезарь должен был встретиться после битвы с Антонием, но Ричард Бёртон уже был занят в другой картине, и его пришлось заменить на Руфиона (Мартина Ландау). Ключевой момент картины потерял свой посыл. Собственно, и самой битвы в окончательном монтажном варианте нет — из-за спешки ничего внятного снять и смонтировать так и не удалось, хотя только на её постановку было потрачено около $500 тыс. Зритель видит только дым погребального костра над полем закончившегося сражения. С учётом всех поправок Занука окончательная длительность картины для проката составила около 248 минут. Манкевич встретил это решение с глубоким разочарованием, посчитав, что длительность картины должна была быть около 6 часов и многие из его идей оказались потеряны. Хьюм Кронин и Родди МакДауэлл также остались при мнении, что в монтаже были вырезаны их лучшие сцены.